Czym są chemokiny?
Chemokiny są grupą małych cząsteczek (około 8-14 kDa), które regulują przemieszczanie się komórek różnych typów leukocytów poprzez interakcje z podzbiorem siedmiu receptorów, sprzężone z białkiem G transbłonowym.
Są to wtórne mediatory prozapalne, które są indukowane przez pierwotne mediatory prozapalne, takie jak interleukina-1 (IL-1) lub czynnik martwicy nowotworów (TNF) (Graves DT, 1995).
Chemokiny tworzą podrodzinę cząsteczek sygnalizacji komórkowej lub cytokin. Te małe białka są wydzielane przez komórki w celu indukcji chemotaksji w pobliskich komórkach.
Chemotaksja odnosi się do sytuacji, w której komórki kierują ruchem zgodnie z obecnością substancji chemicznych w ich środowisku.
Na przykład obecność drobnoustroju lub ciała obcego wyzwala uwalnianie substancji chemicznych, które następnie kierują komórki odpornościowe do miejsca zakażenia.
Neutrofile są indukowane do opuszczenia naczyń krwionośnych i migracji do miejsca zakażenia, w którym obecne jest ciało inwazyjne.
Następnie rekrutuje się monocyty i niedojrzałe komórki dendrytyczne. Chemokiny są zatem cytokinami chemotaktycznymi.
Znaczenie chemokin
Fizjologiczne znaczenie tej rodziny mediatorów wynika z jej specyficzności. W przeciwieństwie do klasycznych leukocytów chemo-atraktantów, które mają niską specyficzność, członkowie rodziny chemokin indukują rekrutację dobrze zdefiniowanych podgrup leukocytów.
Zatem ekspresja chemokin może wyjaśniać obecność różnych typów leukocytów obserwowanych w kilku stanach normalnych lub patologicznych.
Rola niektórych chemokin jest uważana za prozapalną, z białkami rekrutowanymi do miejsca zakażenia podczas odpowiedzi immunologicznej, podczas gdy inne chemokiny są uważane za mające homeostatyczną rolę, kontrolując migrację komórek jako część wzrostu i normalnej konserwacji tkanki (Mandal, 2014).
Chemokiny i ich receptory są szczególnie ważne w kontroli infekcji wirusowej i replikacji.
Wyróżniają się także ingerencją w propagację wirusa, zwiększając aktywność cytotoksyczną zakażonych komórek lub rekrutując aktywowane leukocyty do ognisk infekcji, aby pomóc w eliminacji wirusa.
Chemokiny hamują infekcję HIV-1 i że receptory chemokin, wraz z CD4, służą jako obowiązkowe programy kodowania dla wejścia HIV-1, co jest ważnym odkryciem medycznym.
Wiele wirusów koduje wirusowy homolog chemokin lub białek wiążących chemokiny, zwanych odpowiednio wiroquiną i wiroceptorem (2016 Prospec-Tany Technogene Ltd, 2016).
Struktura chemokin
Wielkość chemokin jest stosunkowo mała (8-14 kDa). Są one wytwarzane w bardzo dużych ilościach, aby ustalić gradienty stężenia odpowiadających komórek na migrację.
Chemokiny zawierają kilka (zwykle cztery) cysteiny w konserwowanych pozycjach.
Te cysteiny zapewniają trzeciorzędową strukturę chemokiny poprzez wiązania disiarczkowe. Odstęp między pierwszymi dwiema cysteinami określa rodzaj chemokiny.
Są one podzielone na cztery klasy, C, CC, CXC i CX3C, w oparciu o lokalizację kluczowych reszt cysteinowych, które uczestniczą w wiązaniu dwusiarczkowym i są albo zestawione (CC) albo rozdzielone 1 lub 3 aminokwasami (CXC i CXC). CX3C, odpowiednio).
Praktycznie wszystkie chemokiny są wydzielane z komórki po syntezie, z dwoma wyjątkami, CX3CL1 (fraktalkina) i CXCL16 (SR-PSOX), które mogą pozostać związane z powierzchnią komórki przez transbłonową śluzopodobną łodygę.
Chemokiny można ogólnie zaklasyfikować jako homeostatyczne lub zapalne, w zależności od tego, czy odgrywają one rolę w transporcie komórek fizjologicznych, czy są syntetyzowane na żądanie w odpowiedzi na bodziec zapalny (Schwiebert, 2005).
Chemokiny mają systematyczną nomenklaturę opartą na klasie i oznaczeniu liczbowym, na przykład CCL3, CXCL10.
Upraszcza to znacznie poprzedni system, w którym chemokiny są głównie nazywane według funkcji, a zatem mogą mieć kilka różnych nazw.
Na przykład CCL2 pierwotnie nazywano chemoatraktantem monocytów 1 (MCP-1), małą indukowalną cytokiną A2 (SCYA2) i aktywatorem chemotaktycznym i monocytowym (MCAF) (Gemma E. White, 2013).
Receptory chemokiny
Działanie chemokiny zachodzi, gdy oddziałuje ona z receptorem chemokin, który jest członkiem rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G.
Są to receptory transbłonowe, które są sprzężone z wewnątrzkomórkowym białkiem G, które po aktywacji stymuluje szlaki przekazywania sygnału w komórce.
Receptory posiadają siedem regionów transbłonowych, jak wskazano na figurze 2. Końcówki aminowe (NH2) i pętle zewnątrzkomórkowe przyczyniają się do specyficzności liganda.
Białka G sprzężone na końcu karboksylowym (COOH) receptora umożliwiają przekazywanie sygnałów w dół.
Większość receptorów chemokin może wiązać się z wieloma ligandami chemokin o wysokim powinowactwie, ale ligandy danego receptora są prawie zawsze ograniczone do tej samej podklasy strukturalnej.
Większość chemokin wiąże się z więcej niż jednym podtypem receptora. Receptory dla chemokin zapalnych są zazwyczaj bardzo mieszane w odniesieniu do specyficzności ligandu i mogą nie mieć selektywnego ligandu endogennego (receptory chemokinowe, SF).
Zapalenie i homeostaza
W przypadku infekcji, urazu lub uszkodzenia tkanek, chemokiny zapalne są zazwyczaj uwalniane w celu rozwiązania problemu.
Wiele chemokin zapalnych przyciąga wiele różnych komórek, zarówno wrodzonych, jak i adaptacyjnych ramion odporności.
Po wykryciu zapalnej chemokiny komórki wynaczynią się z naczynia krwionośnego i podążą za gradientem do jego źródła.
W miejscu urazu komórki odpornościowe mogą reagować, uwalniając dodatkowe cytokiny i chemokiny, przynosząc więcej komórek do fałdy. Chemokiny biorą również udział w zarządzaniu gojeniem się ran.
Chemokiny homeostatyczne ulegają konstytutywnej ekspresji w pewnych narządach lub tkankach. Specyficzne receptory chemokin są często wymagane do uzyskania wejścia (lub wyjścia) z pewnych narządów i tkanek, takich jak grasica i szpik kostny.
Te chemokiny mają również bardziej zróżnicowany zakres funkcji w porównaniu do chemokin zapalnych. Funkcje te obejmują organogenezę, migrację komórek macierzystych i rozwój komórek.
Ze względu na ich funkcję kierowania komórek do określonych narządów, homeostatyczne chemokiny mogą być również zaangażowane w raka i przerzuty (BioLegend, Inc., SF).