Choroby mitochondrialne: objawy, przyczyny, leczenie

Choroby mitochondrialne są bardzo niejednorodną grupą zaburzeń, które powstają w wyniku dysfunkcji mitochondrialnego łańcucha oddechowego (Chinnery, 2014).

Są one wynikiem spontanicznych lub odziedziczonych mutacji w mitochondrialnym DNA (mtDNA) lub jądrowym DNA (nDNA), które prowadzą do zmienionych funkcji białek lub cząsteczek RNA (kwasu rybonukleinowego), które normalnie znajdują się w mitochondriach ( Wykorzystano Fundację Chorób Mitochondrialnych).

Mitochondrialny łańcuch oddechowy (CRM) składa się z pięciu kompleksów (I, II, III, IV i V) oraz dwóch cząsteczek, które działają jako łącznik, koenzym Q i cytochrom c. Szeroki zakres zmian w mitochondrialnym metabolizmie oksydacyjnym, warunki heterogeniczne ramy objęte nazwą chorób mitochondrialnych (Eirís, 2008).

Aby jednak lepiej zrozumieć, na czym polegają te zaburzenia, musimy wiedzieć, czym są mitochondria.

Czym są mitochondria?

Mitochondria to organelle cytoplazmatyczne zaangażowane w fosforylację oksydacyjną. Są odpowiedzialni za stworzenie ponad 90% energii potrzebnej organizmowi do utrzymania życia i wspomagania wzrostu.

Gdy mitochondria zawodzą, za każdym razem w komórce powstaje coraz mniej energii, powodując uszkodzenie komórki, a nawet śmierć komórki.

Jeśli ten proces powtarza się w całym ciele, całe systemy zaczynają zawodzić, a życie osoby, która cierpi, może zostać poważnie zagrożone.

Choroba dotyka głównie dzieci, ale początek choroby u dorosłych staje się coraz bardziej powszechny (United Mitochondrial Disease Foundation).

Gdy mitochondria są czyste, wiadomo, że każda ludzka komórka zawiera tysiące kopii mitochondrialnego DNA (mtDNA). Po urodzeniu są one zazwyczaj identyczne, co nazywa się homoplazmą. Przeciwnie, osoby z zaburzeniami mitochondrialnymi wynikającymi z mutacji mtDNA mogą zawierać mieszaninę zmutowanego i mtDNA typu dzikiego w każdej komórce, co nazywa się heteroplazmą. (Chinnery, 2014).

Podczas gdy niektóre zaburzenia mitochondrialne dotyczą tylko jednego narządu, na przykład oko w dziedzicznej neuropatii wzrokowej Lebera, wiele innych zaburzeń mitochondrialnych obejmuje wiele układów narządów i często wykazuje cechy neurologiczne i miopatyczne. Zaburzenia mitochondrialne mogą wystąpić w każdym wieku (Chinnery, 2014).

Częstość występowania chorób mitochondrialnych

Jeśli chodzi o częstość występowania, zaburzenia mitochondrialne są bardziej powszechne niż wcześniej sądzono, do tego stopnia, że ​​są jednym z najczęstszych dziedzicznych zaburzeń metabolicznych.

Na podstawie dostępnych danych, ostrożne oszacowanie częstości występowania chorób mitochondrialnych wynosi 11, 5 na 100 000 mieszkańców (Chinnery, 2014).

Arpa i wsp. (2003) szacują, że częstość występowania obliczona w Hiszpanii wynosi 5, 7: 100 000 dla osób powyżej 14 roku życia.

Lista najczęstszych chorób mitochondrialnych

Ponieważ mitochondria pełnią tak wiele różnych funkcji w różnych tkankach, istnieją dosłownie setki chorób mitochondrialnych.

Każde zaburzenie wywołuje szereg objawów i oznak, które mogą być mylące dla pacjentów i lekarzy we wczesnych etapach diagnozy.

Ze względu na złożoną interakcję między setkami genów i komórek, które muszą współpracować, aby nasza maszyna metaboliczna działała bez zakłóceń, cechą charakterystyczną chorób mitochondrialnych jest to, że identyczne mutacje mtDNA mogą wytwarzać choroby nieidentyczne (United Mitochondrial Disease Foundation).

Zatem niektóre z najczęstszych zespołów i objawów patologii mitochondrialnej są następujące (Chinnery, 2014; Stowarzyszenie pacjentów z patologią mitochondrialną):

  • Zespół Alpers-Huttenlocher: charakteryzuje się hipotonią, drgawkami i niewydolnością wątroby.
  • Zespół neuropatii tlenowej: charakteryzuje się padaczką, dyzartrią i / lub miopatią.
  • Przewlekła postępująca zewnętrzna oftalmoplegia (CPEO): przedstawia zewnętrzną oftalmoplegię, obustronną opadanie powiek i łagodną miopatię proksymalną.
  • Zespół Kearnsa-Sayre'a (KSS): postępująca zewnętrzna oftalmoplegia, która rozpoczyna się przed 20 rokiem życia, retinopatia pigmentowa, ataksja, miopatia, dysfagia, cukrzyca, niedoczynność przytarczyc, demencja.
  • Zespół Pearsona: niedokrwistość sideroblastyczna w dzieciństwie, pancytopenia, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, wady kanalików nerkowych.
  • Miopatia i dziecięca kwasica mleczanowa: Hipotonia w pierwszym roku życia, trudności z karmieniem i oddychanie. Śmiertelna postać może być związana z kardiomiopatią i / lub zespołem Toni-Fanconi-Debre.
  • Zespół Leigha: Objawy encefalopatii móżdżku i pnia mózgu u noworodka, historia choroby neurologicznej u matki lub zespół Leigha.
  • Mitochondrialny zespół wyczerpania DNA (MDS): początek w dzieciństwie i charakteryzujący się osłabieniem mięśni i / lub niewydolnością wątroby.
  • Osłabienie neurogenne z ataksją i nieżytem nosa pigmentosa (NARP): neuropatia obwodowa o początku lub późnym dzieciństwie, ataksja, retinopatia pigmentowa.
  • Mitochondrialna encefalomiopatia z kwasicą mleczanową i epizodami udaru mózgu (zespół MELAS): Epizody symulujące wypadki mózgowo-naczyniowe przed 40 rokiem życia, drgawki i / lub demencja i kwasica mleczanowa.
  • Miokloniczna miopatia padaczkowa z ataksją czuciową (MEMSA): charakteryzuje się miopatią, drgawkami i ataksją móżdżkową.
  • Padaczka miokloniczna z podartymi czerwonymi włóknami (Merrf ): mioklonie, drgawki, ataksja móżdżkowa, miopatia, otępienie, zanik nerwu wzrokowego i spastyczność.
  • Mitrochondrialna neuronastawna encefalopatia (MNGIE): Początek przed 20 rokiem życia, między innymi postępująca zewnętrzna oftalmoplegia, opadanie powiek, osłabienie kończyn i problemy z trawieniem.
  • Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (Lhon): obustronna podostra bezbolesna niewydolność wzrokowa. Średni wiek rozpoczęcia w wieku 24 lat. Większa częstość występowania u kobiet niż u mężczyzn przy stosunku 4: 1. Charakteryzuje się dystonią i zespołami pobudzenia serca.

Objawy

Objawy chorób mitochondrialnych są bardzo zróżnicowane i zależą między innymi od miejsca uszkodzenia.

Niektóre zaburzenia mitochondrialne dotyczą tylko jednego narządu, ale większość obejmuje wiele układów.

Dlatego najczęstsze ogólne objawy choroby mitochondrialnej obejmują:

  • Wada wzrostu
  • Opóźnienie psychomotoryczne
  • Paroza powiek
  • Zewnętrzna oftalmoplegia
  • Zaburzenia oka
  • Proksymalna miopatia
  • Nietolerancja na ćwiczenia
  • Hipotonia centralna lub obwodowa
  • Kardiomiopatia
  • Głuchota odbiorczo-nerwowa,
  • Zanik optyczny
  • Retinopatia pigmentowa
  • Cukrzyca
  • Zaburzenia żołądka i jelit
  • Zespół złego wchłaniania
  • Zaburzenia endokrynologiczne
  • Zaburzenia hematologiczne

Objawy związane z ośrodkowym układem nerwowym często się zmieniają, a wśród nich są:

  • Encefalopatia
  • Ataki
  • Demencja
  • Migrena
  • Epizody podobne do udaru
  • Ataksja
  • Spastyczność

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

Przyczyny

Zaburzenia mitochondrialne mogą być spowodowane defektami DNA jądrowego (nDNA) lub mitochondrialnego DNA (mtDNA).

Jądrowe wady genetyczne mogą być dziedziczone w sposób autosomalny dominujący lub autosomalny recesywny. Wady mitochondrialnego DNA są przekazywane przez dziedziczenie matczyne.

Delecje mitochondrialnego DNA na ogół występują de novo i dlatego powodują chorobę u jednego członka rodziny.

Ojciec dotkniętej chorobą osoby nie jest narażony na występowanie patogennego wariantu mtDNA, ale matka dotkniętej chorobą osoby ma zazwyczaj mitochondrialny wariant chorobotwórczy i może mieć objawy (Chinnery, 2014).

Diagnoza chorób mitochondrialnych

Przy ponad 1000 genów jądrowych kodujących białka mitochondrialne diagnoza molekularna może być wyzwaniem. (Chinnery, 2014).

Dlatego diagnoza chorób mitochondrialnych opiera się na podejrzeniu klinicznym, sugerowanym przez dane wywiadu, badanie fizyczne i wyniki ogólnych badań uzupełniających. Później przeprowadza się specyficzne testy dysfunkcji mitochondriów.

Do poszukiwań zwykle niezbędnych w procesie badania choroby należą:

  • Badanie dna oka, które pozwala obserwować wnętrze gałki ocznej w celu zdiagnozowania choroby.
  • Elektroencefalografia (EEG).
  • Słuchowe potencjały wywołane, potencjały somatosensoryczne i wizualne potencjały wywołane.
  • Elektromiogram (EMG).
  • Badania elektro-neurograficzne oraz testy neuroobrazowania, takie jak tomografia komputerowa mózgu, a zwłaszcza obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego mózgu (MR) Spektroskopowa MR może być bardzo przydatna.

Na przykład zaobserwowano, że obustronne hiperintensywne sygnały w jądrach podstawy są typowe dla zespołu Leigha.

W zespole MELAS występują zmiany podobne do zawału w tylnych półkulach mózgu, podczas gdy w zespole Kearn-Sayre uwidaczniają się rozlane zaburzenia istoty białej mózgu.

Zwapnienia zwojów podstawy są powszechne w zespole MELAS i Kearn-Sayre (Eirís, 2008).

Zwykle przeprowadza się wstępne badanie metaboliczne, aby następnie wykonać diagnostyczne testy potwierdzające, takie jak badania morfologiczne i histoenzymatyczne, mikroskopia elektronowa, badania biochemiczne i badania genetyczne mające na celu wykazanie zmian w mtDNA, aw przyszłości także nDNA.

Jeśli chodzi o badanie genetyczne, stwierdzono, że u niektórych osób obraz kliniczny jest charakterystyczny dla określonego zaburzenia mitochondrialnego, a rozpoznanie można potwierdzić poprzez identyfikację patogennego wariantu mtDNA.

W przeciwieństwie do tego, u większości osób tak nie jest i potrzebne jest bardziej ustrukturyzowane podejście, od badania historii rodziny, analizy krwi i / lub stężenia mleczanu płynu mózgowo-rdzeniowego do badań neuroobrazowania, oceny kardiologicznej, i genetyczne testy molekularne.

Wreszcie, u wielu osób, u których test genetyczny molekularny nie dostarcza wielu informacji lub nie może potwierdzić diagnozy, można przeprowadzić wiele różnych badań klinicznych, takich jak biopsja mięśniowa dla funkcji łańcucha oddechowego ( Chinnery, 2014).

Leczenie

Nie ma specyficznego leczniczego leczenia chorób mitochondrialnych. Leczenie choroby mitochondrialnej jest w dużej mierze wspomagające, paliatywne i może obejmować wczesną diagnostykę i leczenie cukrzycy, rytmu serca, korekcji opadania powiek, zastąpienia soczewek wewnątrzgałkowych dla zaćmy i implantacji ślimaka dla niedosłuch odbiorczy (Chinney, 2014).

Wśród ogólnych środków są (Eirís, 2008):

  • Unikanie stresu termicznego (gorączka lub niskie temperatury)
  • Unikaj intensywnych ćwiczeń fizycznych. Ćwiczenia aerobowe mogą jednak poprawić pojemność energetyczną mięśni.
  • Unikanie leków depresyjnych w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym (fenytoina, barbiturany), a także inhibitorów syntezy białek mitochondrialnych (chloramfenikol, tetracykliny) lub metabolizmu karnityny (kwas walproinowy) (Eirís, 2008).

Wśród środków farmakologicznych są (Eirís, 2008):

  • Koenzym Q10 (ubichinon): silny przeciwutleniacz, który przenosi elektrony z kompleksów I i II do cytochromu C.
  • Idebenone: Podobny do CoQ10. Przecina barierę krew-mózg i ma moc antyoksydacyjną.
  • Witaminy: Jak ryboflawina i bursztynian sodu. Leczenie witaminą K i C poprawia fosforylację oksydacyjną. W niektórych zmianach mitochondrialnego łańcucha oddechowego odnotowano izolowane obserwacje poprawy klinicznej poprzez podawanie tiaminy, niacynoamidu i ryboflawiny, ponieważ działają one jako kofaktory w łańcuchu mitochondrialnego transportu elektronów. Kwas liponowy może być również skuteczny w zwiększaniu komórkowej syntezy ATP i ułatwianiu wykorzystania i utleniania glukozy.
  • Kortykosteroidy i inhibitory oksydazy monoaminowej: mogą być skuteczne, ponieważ hamują peroksydację, ponieważ chronią błony.
  • L-karnityna: Poprawia osłabienie mięśni, kardiomiopatię i czasami encefalopatię.
  • L-Tryptofan: U niektórych pacjentów z MERRF może czasami powodować poprawę mioklonii i wentylacji.
  • Dwuchlorooctan sodu: Hamuje wątrobową syntezę glukozy i stymuluje jej stosowanie przez tkanki obwodowe, poprawiając metabolizm oksydacyjny mózgu. Powinien być stosowany w połączeniu z tiaminą.

Prognoza

Choroby mitochondrialne zazwyczaj stanowią procesy zwyrodnieniowe, chociaż w niektórych przypadkach mogą mieć przewlekły przebieg stacjonarny, w postaci nawracających objawów neurologicznych, a nawet wykazywać spontaniczną poprawę aż do powrotu do zdrowia, jak ma to miejsce w przypadku łagodnego deficytu COX.

Zwykle rokowanie jest lepsze w czystych postaciach miopatycznych niż w przypadku encefalopatii. Choroba u dzieci jest zwykle bardziej agresywna niż u osób, u których objawia się jako dorośli.

Leczenie ogólnie powoduje jedynie spowolnienie naturalnego procesu, z pewnymi wyjątkami, wśród których są podstawowe procesy niedoboru CoQ10 lub karnityny (Eirís, 2008).

Jeśli chcesz uzyskać więcej informacji z punktu widzenia osoby, której dotyczy problem, możesz przejść do tego filmu wyjaśniającego.