Kwas alendronowy: formuła, struktura, właściwości i zastosowania

Kwas alendronowy jest związkiem organicznym należącym do klasyfikacji bisfosfonianów, zwłaszcza tych drugiej generacji; Są to te, które zawierają atomy azotu. Związek ten, podobnie jak reszta bisfosfonianów, ma wysoką strukturalną analogię z nieorganicznym pirofosforanem (PPi).

Nieorganiczny pirofosforan jest produktem wielu reakcji syntetycznych w organizmie. Jest on przechowywany w wielu tkankach ciała i stwierdzono, że jego włączenie do kości reguluje jego zwapnienie i mineralizację. Kwas alendronowy, taki jak PPi i bisfosfoniany, wykazuje wysokie powinowactwo do kryształów hydroksyapatytu w kościach.

Z tego powodu jest przeznaczony jako lek do leczenia ich chorób, w tym osteoporozy. Na rynku farmaceutycznym otrzymuje się nazwę handlową Fosamax w postaci jonowej (trójwodny alendronian sodu), sam lub w połączeniu z witaminą D.

Głównymi postaciami farmaceutycznymi są tabletki i tabletki powlekane. Jest syntetyzowany przez ogrzewanie GABA (kwasu 4-aminomasłowego) kwasem ortofosforowym (H3PO3) w obojętnej atmosferze azotu. Następnie dodaje się trójchlorek fosforu (PCl ₃ ).

Po etapach agregacji wody, odbarwienia roztworu węglem drzewnym i rozcieńczenia w metanolu otrzymuje się stały kwas alendronowy. Na koniec kwas zobojętnia się NaOH w celu uzyskania alendronianu sodu.

Formuła

Skondensowany wzór cząsteczkowy kwasu alendronowego to C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂ . Jednak jedyną informacją, którą można wyodrębnić z tego jest masa cząsteczkowa związku i liczba wiązań nienasyconych.

Obowiązkowo struktura molekularna jest niezbędna do rozpoznania jej fizycznych i chemicznych właściwości.

Struktura

Struktura molekularna alendronianu jest przedstawiona na górnym obrazie. Czerwone sfery odpowiadają atomom tlenu, musztardom do atomów fosforu, szarym sferom do atomów węgla, białym sferom do atomów wodoru i niebieskiej sferze do azotu.

Strukturę można przyrównać do zygzakowatej litery T, której dach stanowi klucz do tego, dlaczego związek jest uważany za bisfosfonian. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃ ) jest analogiczny do dachu molekularnego T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃ ), z jedyną różnicą polegającą na tym, że centralny atom wiążący grupy fosforanowe dla Bisfosfoniany to węgiel bisfosfonowy.

Z kolei ten węgiel jest związany z grupą hydroksylową (-OH). Z tego węgla wyłania się łańcuch alkilowy trzech jednostek metylenowych (-CH2 ─ ), który kończy się grupą aminową ( ─ NH2).

Jest to grupa aminowa lub dowolny podstawnik, który ma atom azotu, odpowiedzialny za ten bisfosfonian należący do drugiej generacji lub trzeciej generacji.

W alendronianie wszystkie kwaśne wodory (H +) zostały podane do pożywki. Każda grupa fosforanowa uwalnia dwa H +, a ponieważ istnieją dwie grupy, są w sumie cztery H +, które mogą uwalniać kwas; z tego powodu ma cztery stałe kwasowe (pka ₁, pka ₂, pka ₃ i pka ₄ ).

Dynamika molekularna

Łańcuch alkilowy jest w stanie obracać swoje proste wiązania, nadając cząsteczce elastyczność i dynamikę. Grupa aminowa może zrobić to samo w mniejszym stopniu. Jednakże grupy fosforanowe mogą jedynie obracać wiązanie P ─ C (jak dwie obracające się piramidy).

Z drugiej strony, te „obracające się piramidy” są akceptorami mostków wodorowych, a kiedy oddziałują z innym gatunkiem lub powierzchnią molekularną, która dostarcza te wodory, spowalniają one i powodują, że kwas alendronowy zakotwicza się wytrwale. Oddziaływania elektrostatyczne (pochodzące na przykład z jonów Ca2 +) również mają ten efekt.

Tymczasem reszta T nadal się porusza. Grupa aminowa, wciąż wolna, oddziałuje ze środowiskiem, które ją otacza.

Właściwości

Kwas alendronowy jest białym ciałem stałym, które topi się w 234 ° C, a następnie rozkłada w 235 ° C.

Jest bardzo słabo rozpuszczalny w wodzie (1 mg / l) i ma masę cząsteczkową około 149 g / mol. Ta rozpuszczalność wzrasta, jeśli występuje w postaci jonowej, alendronianu.

Jest to związek o wielkim charakterze hydrofilowym, więc jest nierozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych.

Używa

Ma zastosowania w przemyśle farmaceutycznym. Na rynku otrzymuje się nazwy Binosto (70 mg, tabletki musujące) i Fosamax (tabletki 10 mg i tabletki 70 mg podawane raz w tygodniu).

Jako lek niehormonalny pomaga zwalczać osteoporozę u kobiet po menopauzie. U mężczyzn działa na chorobę Pageta, hipokalcemię, raka piersi, raka prostaty i inne choroby związane z kościami. Zmniejsza to ryzyko możliwych złamań, zwłaszcza bioder, nadgarstków i kręgosłupa.

Jego wysoka selektywność w stosunku do kości pozwala zmniejszyć zużycie jego dawek. Z tego powodu pacjenci rzadko muszą spożywać tabletkę raz w tygodniu.

Mechanizm działania

Kwas alendronowy jest zakotwiczony na powierzchni kryształów hydroksyapatytu, które tworzą kości. Grupa ─ OH węgla bifosfonowego sprzyja interakcjom między kwasem a wapniem. Występuje to preferencyjnie w warunkach przebudowy kości.

Ponieważ kości nie są strukturami obojętnymi i statycznymi, ale dynamicznymi, to zakotwiczenie wywiera wpływ na komórki osteoklastów. Komórki te wykonują resorpcję kości, podczas gdy osteoblasty są odpowiedzialne za jej budowę.

Po zakotwiczeniu kwasu w hydroksyapatycie, górnej części jego struktury - konkretnie grupie -NH2 _- hamuje aktywność enzymu syntetazy pirofosforanu farnezylu.

Enzym ten reguluje drogę syntezy kwasu mewalonowego iw konsekwencji bezpośrednio wpływa na biosyntezę cholesterolu, innych steroli i lipidów izoprenoidowych.

Gdy biosynteza lipidów ulega zmianie, prenylacja białek jest również hamowana, tak że bez wytwarzania białek lipidowych niezbędnych do odnowienia funkcji osteoklastów, kończą one śmiercią (apoptoza osteoklastów).

W konsekwencji powyższego zmniejsza się aktywność osteoklastów i osteoblasty mogą działać na budowę kości, wzmacniając ją i zwiększając jej gęstość.

Pochodne kwasu alendronowego

Aby uzyskać pochodną, ​​konieczne jest zmodyfikowanie struktury molekularnej związku poprzez szereg reakcji chemicznych. W przypadku kwasu alendronowego jedynymi możliwymi modyfikacjami są modyfikacje grup -NH2 i -OH (bifosfonowego węgla).

Jakie modyfikacje? Wszystko zależy od warunków syntezy, dostępności odczynników, skalowania, wydajności i wielu innych zmiennych.

Na przykład jeden z wodorów może być zastąpiony przez grupę R 'C = O, tworząc nowe właściwości strukturalne, chemiczne i fizyczne w pochodnych.

Jednak celem takich pochodnych jest nie więcej niż uzyskanie związku o lepszej aktywności farmaceutycznej i który dodatkowo wykazuje niewielkie następstwa lub niepożądane skutki uboczne dla tych, którzy spożywają lek