Zespół Noonana: objawy, przyczyny, leczenie

Zespół Noonana (SN) jest zaburzeniem genetycznym, ponieważ jest przenoszony z ojca na syna, będąc autosomalnym dominującym dziedziczeniem monogenicznym. Oznacza to, że gdy tylko jeden rodzic zawiera dotknięty gen, dziecko może rozwinąć chorobę. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Dzięki niedawnym postępom udało nam się odkryć geny zaangażowane w tę chorobę i inne choroby współistniejące. Najnowsze katalogi badań zespołu Noonana jako podtypu w szerokim spektrum chorób zwanych „rodzinami zespołów neurokardio-facio-skórnych”. Należą do nich między innymi nerwiakowłókniakowatość typu 1, zespół sercowo-skórny lub zespół Costello.

Jacqueline Noonan była kardiologiem dziecięcym, która badała wielu pacjentów z wrodzoną wadą serca.

W 1963 r. Opublikował „Powiązane wady wrodzone serca u dzieci z wrodzoną wadą serca”, gdzie szczegółowo opisał grupę dzieci, u których oprócz problemów z sercem wystąpił charakterystyczny fenotyp twarzy, niski wzrost i wady rozwojowe w klatce piersiowej. Dzieci te cierpiały na to, co a posteriori nazywano zespołem Noonana .

Najpierw jednak nazwano go „Turner of maleing”, myśląc, że był to zespół Turnera, aż odkryto, że ten ostatni powstał ze zmian w chromosomach płci.

Uczeń Jacqueline Noonan, dr John Opitz, zaczął używać terminu „zespół Noonana”, gdy wykrył u dzieci te same cechy, które Noonan opisał wcześniej w swojej pracy.

W roku 1971 denominacja zaczęła być oficjalnie uznawana. Naukowcy stopniowo zdawali sobie sprawę z różnic między tym zaburzeniem a innymi partnerami i dokonywali różnych diagnoz.

Już w latach 90. wykryto obszar genomu, który zdawał się wpływać na pochodzenie zespołu Noonana, co ułatwiło jego różnicowanie jako zaburzenie niezależne od innych warunków, z którymi było ono zmieszane.

Dzięki kilku badaniom odkryto markery na obszarze chromosomu 12 o nazwie NS1, a później stwierdzono, że choroba ta jest genetycznie niejednorodna (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Stopniowo określali więcej zaangażowanych genów i ich produktów, które są powiązane z objawami i objawami, które tutaj opiszemy.

Rozpowszechnienie

W przybliżeniu wiadomo, że występuje między 1 a 1000 lub 2500 żywych urodzeń na całym świecie. Wpływa jednakowo na obie płcie (McGovern, 2015).

Według Ballesta-Martínez (2010) odsetek przypadków zespołu Noonana nie jest jeszcze znany, jednak przypadki rodzinne zostały udokumentowane między 30 a 75%. W tym drugim przypadku transmisja jest głównie matczyna, podczas gdy mutacja transmisji allelu jest zwykle dokonywana przez ojca.

Przyczyny

Mechanizm, który wyjaśnia początek tego zespołu, nie jest jeszcze w pełni zrozumiały. Wydaje się być związane z mutacjami w szlakach transdukcji sygnału genów RAS, MEK, RAF i ERK; które odgrywają zasadniczą rolę w proliferacji komórek.

50% pacjentów ma również mutacje w genie PTPN11, podczas gdy 13% ma je w genie SOS1, a między 5 a 17% przypadków występuje w genie RAF1. Rzadziej mutacje wykryto również w genach NRAS, KRAS, BRAF i MAP2K1 (McGovern, 2015).

Przejawy

Forma, w której jest wyrażana, może być bardzo zmienna (Ballesta-Martínez, 2010). Zespół Noonana zaczyna się manifestować od urodzenia, chociaż wiek wpływa na fenotyp twarzy. Jest to więc bardziej widoczne w dzieciństwie i ponownie zmiękcza, gdy osiągnie dorosłość (McGovern, 2015).

- Niski rozmiar (występujący u około 80% pacjentów), coraz bardziej zauważalny w okresie dojrzewania.

- Wrodzona choroba serca: występuje u 80% pacjentów. Jest to związane z deformacją klatki piersiowej, zwężeniem zastawki płucnej i kardiomiopatią przerostową wśród innych stanów.

- Jeśli chodzi o aspekty neurologiczne, można je znaleźć u tych pacjentów: zaburzenia napadowe, hipotonia lub neuropatia obwodowa.

- W niektórych przypadkach może pojawić się deficyt intelektualny (około 25%). Chociaż zwykle są one zazwyczaj nieco poniżej średniej, z wynikiem IQ 86, 1 (średnia wynosi od 90 do 110 punktów).

- Opóźnienie psychomotoryczne.

- Dysmorfizm twarzoczaszki, taki jak hiperteloryzm (nadmierne oddzielenie oczodołów) i podwyższony most nosowy.

- Szczeliny powieki pochylone w dół.

- Problemy z artykulacją języka: pod wpływem morfologii podniebienia (podniebienia ostrołukowego), problemów z zębami i słabej kontroli języka.

- Krótka i plisowana szyja.

- Błędy zeza i refrakcji (problemy wzrokowe spowodowane zmianami kształtu oczu typowych dla tego zespołu).

- Niedowidzenie lub leniwe oko.

- Nieprawidłowości w uchu zewnętrznym, które mogą obejmować niskie uszy ustawione, obrócone nauszniki, wystające uszy lub gruba spirala.

- Utrata słuchu

- Zmiany kostne (Ballesta Martínez, 2010). Umiejętność przedstawienia skoliozy lub klatki piersiowej w stępce, co prawdopodobnie powoduje, że płuca i serce jednostki nie działają prawidłowo i łatwiej się zmęczą.

- Hipermobilność stawów jest częsta i występuje u ponad 50% dotkniętych chorobą.

- Skaza krwotoczna lub większa łatwość krwawienia. Występuje u około 55% dotkniętych chorobą. Mogą również wystąpić zmiany w krzepnięciu krwi i czynności płytek (Ballesta-Martínez, 2010).

- U 25% pacjentów może wystąpić powiększenie wątroby i śledziony (powiększona śledziona i wątroba).

- Wpływ na układ moczowo-płciowy: jako wnętrostwo u mężczyzn, co oznacza, że ​​jądra nie schodzą całkowicie w trakcie rozwoju. Około 10% pacjentów może stanowić zmiany w nerkach.

- Problemy ze skórą: jako obrzęk limfatyczny, w którym skóra wydaje się zapalona lub fałdowana w wyniku nagromadzenia limfy w tkance podskórnej. W 67% prezentują również znakomite podkładki w palcach rąk i nóg; lub rogowacenie grudkowe (szorstka skóra) o 14%. Można również zaobserwować plamki Nevus, lentigines lub „café con leche”.

- Niemczyk i wsp. Zaproponowali w 2015 r., Że znaczny odsetek dzieci z zespołem Noonana wykazywał nietrzymanie moczu w ciągu dnia (36, 4%), moczenie nocne (27, 3%) i nietrzymanie stolca (11, 1%). Coś, co wydaje się znikać, gdy nadchodzi dojrzewanie.

Jak to jest wykrywane?

Podstawowym wczesnym znakiem jest wielkość dziecka po urodzeniu, ponieważ zazwyczaj są one nieco mniejsze niż średnia. Jak zobaczymy później, w niektórych przypadkach waga może być wyższa z powodu towarzyszenia dysplazji limfatycznej (Ballesta-Martínez, 2010).

Po pierwsze, osoby dotknięte tym zespołem muszą przejść gruntowną ocenę, aby określić istnienie i / lub aspekty choroby. Niezbędne jest szczegółowe badanie neurologiczne, fizyczne i genetyczne. Zaleca się następujące testy:

- Ostrożny wywiad rodzinny: zbadanie, czy były inne wcześniejsze przypadki wrodzonej choroby serca, niskiego wzrostu, niezwykłych cech twarzy lub upośledzenia umysłowego u rodziców lub rodzeństwa dotkniętego chorobą.

- Ocena poziomu rozwoju: określ, czy występują opóźnienia. Przydatne jest zaliczenie testu, który analizuje iloraz inteligencji (IQ).

- Rentgen klatki piersiowej i pleców .

- Ocena kardiologiczna za pomocą elektrokardiografii i echokardiografii: ważne jest, aby skonsultować się z kardiologiem, jeśli podejrzewa się istnienie tego zespołu.

- Testy okulistyczne i audiologiczne .

- USG nerek .

- Rezonans magnetyczny mózgu i szyjki macicy, jeśli występują objawy neurologiczne.

- Panel krzepnięcia krwi .

- Jednym ze sposobów potwierdzenia diagnozy może być wykonanie testu DNA znanych genów sprawczych.

Należy zauważyć, że nie należy go mylić z: zespołem Costello, zespołem Turnera, LEOPARD, zespołem alkoholowym płodu, zespołem Williamsa lub opóźnieniem wzrostu (McGovern, 2015).

Komplikacje

- Na etapie prenatalnym zwykle jest brak komplikacji. Jednak w niektórych cięższych przypadkach może pojawić się wielowodzie (brak wchłaniania przez płód płynu owodniowego, pozostając za dużo); obrzęk płodu, torbiel higroma (guz, który rodzi się w głowie lub szyi) lub dysplazja zastawki płucnej.

- Niewielki wzrost ryzyka zachorowania na raka, ponieważ istnieją mutacje w genie RAS i PTPN11, które są związane zarówno z zespołem Noonana, jak i pojawieniem się pewnych rodzajów nowotworów.

- Prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzenia mieloproliferacyjnego i białaczki mielomonocytowej.

Pierwsza przyczyna śmiertelności tej choroby zależy od istnienia i rodzaju wrodzonych chorób naczyniowych.

- Może to być związane z niską samooceną lub depresją (Ballesta-Martínez, 2010).

Leczenie

Leczenie zespołu Noonana będzie zależeć od pojawiających się objawów i ich nasilenia. Interwencja koncentruje się głównie na:

- Leczenie serca: ważne jest okresowe badanie czynności serca. Zwykle skuteczne leki są stosowane w celu złagodzenia problemów z sercem. Jeśli zaangażowanie dotyczy zastawek serca, operacja może być odpowiednia.

- Leczenie opóźnienia wzrostu lub problemów psychomotorycznych: w wielu przypadkach poziom hormonu wzrostu jest poniżej normy, dlatego wykazano, że terapia hormonem wzrostu somatropiny jest skuteczna ( Norditropin).

Romano przy al. (1996) badali odpowiedź hormonu wzrostu u dzieci z tym zespołem przez około 4 lata, zauważając, że istnieje znaczna poprawa wzrostu, nawet połowa uczestników w wieku dorosłym przekracza oczekiwaną wysokość.

Początkowo sądzono, że poprawiła się tylko u pacjentów bez mutacji w PTPN11, ale dowody wskazują, że jej długotrwałe stosowanie jest korzystne u wszystkich pacjentów.

- Odpowiednie pożywienie: ponieważ ten zespół często powoduje u osobnika problemy z pożywieniem. U noworodka może być konieczne wszczepienie sondy nosowo-żołądkowej lub gastrostomii.

- Leczenie trudności w uczeniu się: dzięki spersonalizowanym programom edukacyjnym dostosowanym do dziecka. Jeśli zostanie wykryty od bardzo młodego wieku, konieczne jest stymulowanie go poprzez stworzenie dla niego wzbogaconego środowiska.

- Operacja oka: ważne jest, aby mieć egzaminy co najmniej raz na dwa lata, ponieważ często występują problemy ze wzrokiem w tym stanie. W niektórych przypadkach, takich jak zaćma, może być potrzebna operacja.

- Leczyć nieprawidłowe krwawienie: w tym celu należy unikać kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) i produktów, które go zawierają. W zależności od warunków każdej osoby, lekarz może przepisać leki regulujące krzepnięcie krwi.

- Poprawa problemów limfatycznych: chociaż objaw nie jest tak powszechny, należy wziąć to pod uwagę, ponieważ mając różne przyczyny u każdego chorego, ustalenie prawidłowego leczenia może być skomplikowane.

W przypadku gromadzenia się płynu wokół płuc i serca konieczne może być włożenie rurki do klatki piersiowej w celu odprowadzenia płynu. Jeśli problem nie ustąpi, należy zastosować zabieg chirurgiczny.

- Rozwiąż zmiany w narządach płciowych i drogach moczowych: jeśli problem dotyczy jąder, które nie spadły, prawdopodobnie zalecona zostanie operacja. Zaleca się skorzystanie z tej opcji, zanim dziecko zacznie szkołę.

Jeśli jest to zakażenie dróg moczowych, lekarz przepisze niezbędne antybiotyki. Natomiast jeśli mówimy o nieprawidłowym funkcjonowaniu jąder, można zastosować zastępowanie testosteronu.

Obecnie istnieje wiele organizacji i stowarzyszeń, które oferują wsparcie osobom dotkniętym i rodzinom z zespołem Noonana, takim jak Hiszpańskie Stowarzyszenie Syndromu Noonan, Stowarzyszenie Cywilne Noonan Syndrome Argentyny lub Stowarzyszenie Syndromu Noonan w Kantabrii, aby wymienić tylko niektóre.

Zapobieganie

Ponieważ choroba jest genetyczna, zapobieganie koncentruje się na tym aspekcie. Istnieją przypadki, w których mutacje występują po raz pierwszy (przypadki de novo), jednak obejmują one mniej niż 1% i nie wiadomo jeszcze dokładnie, jakie czynniki go wywołują.

Pacjent dotknięty chorobą będzie miał 50% ryzyko w każdej ciąży, aby przekazać to zaburzenie potomstwu, więc osoba ta powinna znać tę informację, rozważając wychowanie rodziny. Jeśli wykryto defekt molekularny, można przeprowadzić prenatalne badanie genetyczne w przyszłych ciążach.

Istotne jest, aby wykryć objawy tak szybko, jak to możliwe, zwłaszcza jeśli w rodzinie występuje już ten zespół.